Sci Transl Med ：合作揭示“氧化还原稳态”在多囊肾病发生发展里的作用机制及靶向干预策略

常基因显性多绒毛肾病（Autosomal dominant polycystic kidney disease， ADPKD）是最相似的遗传病肾病，发病率近为1/500~1/1000，临床表现为双侧肾绒毛肿性功能扩大，所致高血压衰退，近将近患者60岁前进入终末期肾病。最新的分析表明，与出现异常的心脏上皮相比，绒毛荷叶上皮的一个主要细胞生物学变化是线粒体形态和新功能的间歇性，进而所致氟化心理压力（oxidative stress）准确度升高，但ADPKD中所氟化还原一个系统失衡在癌症起因发展中所的作用及其机制仍不相符，也严重不足系统性的治疗方案。

2020年7月29日，天津医科大学陈宇鹏/张丽荣大学教授与山东省立医院移行移行系统中所心熊晖主任合作伙伴于Science Translational Medicine发表题为“Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease”的文章，该分析提出ADPKD发病的“氟化还原一个系统失衡”学说，并创建了核酸再造NRF2介导的抗氟化移动式的介入策略。

分析执法人员首先通过细胞内组学比较出现异常大鼠和ADPKD大鼠心脏有组织，结果表明，在ADPKD大鼠心脏有组织中所，众多抗氟化肽和依赖性大分子隐含下降，而这其中所多数为抗氟化核苷酸生物体NRF2河口的靶突变。必要性的分析挖掘出，NRF2在ADPKD大鼠和患者心脏有组织中所隐含下降，而且，其下降与有组织中所氟化应激准确度呈负涉及，与癌症进展圆锥涉及。这一结果示意，NRF2介导的抗氟化移动式的间歇性，很有可能是所致绒毛荷叶上皮氟化心理压力准确度升高以及癌症起因发展的原因。

ADPKD中所NRF2的两个代谢移动式KEAP1-CUL3和GSK3β-CUL1的活性增高，所致NRF2的细胞内稳定性降低，从而促进NRF2代谢。通过多种ADPKD大鼠模型的新功能学分析，分析执法人员挖掘出，敲低Nrf2所致癌症进展减慢，而用到NRF2的激动剂则可以必需延缓癌症的进展。

常规的分析挖掘出，NRF2作为核苷酸生物体，其发挥作用是通过融合在靶突变的组细胞内区，进而诱导突变的隐含。分析执法人员融合核苷酸组、密切相关组等多组学分析策略，挖掘出NRF2在全突变组覆盖范围主要是融合在突变的增强子区，而融合在组细胞内区的则严重不足5%。本品诱导NRF2隐含后，NRF2招募组细胞内乙酰化肽P300，主要增高了增强子区组细胞内的乙酰化准确度，进而诱导增强子，下调增强子涡轮机的河口靶突变隐含。必要性细胞内序列和生化实验者的分析结果表明，NRF2具有一段无序序列（Intrinsic disorder region， IDR），可以在体内体外起因相变（phase separation），而其相变新功能对于招募核苷酸共诱导生物体和诱导靶突变隐含都是必须的。

综上，该分析阐释了ADPKD中所NRF2介导的抗氟化移动式下调的机制，解析了氟化还原一个系统失衡在出现异常细胞绒毛性转化过程中所的举足轻重作用及其机制，提出了核酸诱导NRF2用于癌症治疗的实验者框架。托伐普坦是目前临床治疗ADPKD的唯一本品，但该药不算，伴有多尿，大便等多种不良反应，并有潜在的肝细胞毒性，因此针对ADPKD的仍然治疗于是在更加安全必需的本品。该工作中所用到的NRF2的激动剂SFN（sulforaphane）来自多种十字花科类植物，如西兰花、菜花等，这一分析示意通过调整饮食可改善心脏新功能，延缓癌症的进展，为ADPKD的治疗提供了一个全新的安全必需的仍然策略，具有较好的临床转化内涵。同时，生化大分子机制的探讨，也相当程度的丰富了领域内对于NRF2这一举足轻重的核苷酸生物体发挥作用的大分子机制的认识，对于氟化应激、生物氨基酸相变的新功能和机制以及突变隐含依赖性等领域都有较好的参考内涵。

原始记事：

Yi Lu, Yongzhan Sun, Zhiheng Liu,et al.Activation of NRF2 ameliorates oxidative stress and cystogenesis in autosomal dominant polycystic kidney disease.Sci Transl Med. 2020 Jul 29;12(554):eaba3613. doi: 10.1126/scitranslmed.aba3613.